15. アルツハイマー病は亜鉛毒性と関係する！

アミロイドβの凝集は重金属イオンにより促進されます。毒性の高いAβ_1-42が細胞外液に分泌されると、Zn²⁺と結合しZn-Aβ_1-42オリゴマーとなります。ラット脳内海馬にヒトAβ_1-42を100~500 pM局所投与すると、Zn-Aβ_1-42オリゴマーとなり速やかに海馬神経細胞に取り込まれます。この取り込みは神経活動には依存せ、一部は細胞膜と相互作用してAβ_1-42はZn²⁺イオノフォアとして作用すると考えられます。ヒト脳細胞外液のAβ_1-42レベルは<100 pMと推定されますが、何らかの原因でこのレベルが上昇すると細胞外Zn²⁺はAβ_1-42とオリゴマーを形成します。また、アミロイド前駆体タンパク質から切断されるAβ_1-40はZn²⁺との結合性が低いために脳細胞外液でZn-Aβ_1-40オリゴマーを形成しません。Zn-Aβ_1-42オリゴマーが形成されると、速やかに神経細胞に取り込まれる一方、神経細胞内では細胞外と比べてZn²⁺濃度が低いためにAβ_1-42からZn²⁺が遊離して毒性を発揮します。老齢ラットでは脳細胞外Zn²⁺濃度が増加するために、ヒトAβ_1-42の海馬神経細胞への取り込み、Aβ_1-42による細胞内Zn²⁺レベルの増加は容易となります。つまり、加齢に伴いAβ_1-42毒性は現れやすくなります。

Aβ_1-42とともにZn²⁺キレーターをマウスやラットの脳内に投与すると、細胞外Zn²⁺キレーター（CaEDTA）は細胞外でZn-Aβ_1-42オリゴマーの形成を阻害します。細胞内Zn²⁺キレーター(ZnAF-2DA)は細胞内でAβ_1-42から遊離するZn²⁺を捕捉します。その結果、Aβ_1-42毒性をマウス、ラットでブロックすることができます。しかし残念ながら、経口投与できるようなZn²⁺キレーターはありません。そこで、後述するように、細胞内Zn²⁺結合タンパク質であるメタロチオネインに注目しました。

ポイント　アルツハイマー病の原因物質と考えられるアミロイドβ毒性はZn²⁺毒性に起因する。